As terapias antiamiloides para a doença de Alzheimer1 aceleraram a atrofia2 cerebral, mostrou uma revisão sistemática e metanálise de dados de ressonância magnética3, publicada na revista Neurology.
Em 31 ensaios clínicos4, foram observadas alterações no volume cerebral para diferentes classes de agentes antiamiloides, relataram Scott Ayton, PhD, da Universidade de Melbourne, na Austrália, e co-autores.
A análise se concentrou principalmente em dois tipos de medicamentos antiamiloides: inibidores da secretase (que falharam em ensaios clínicos4 e pioraram a cognição5) e anticorpos6 monoclonais, incluindo dois medicamentos com aprovações aceleradas da FDA, aducanumabe (Aduhelm) e lecanemabe (Leqembi).
Em comparação com os anticorpos6 monoclonais, os inibidores da secretase tiveram um efeito proeminente nas alterações de volume no hipocampo7 e em todo o cérebro8.
Os anticorpos6 monoclonais levaram ao aumento acelerado do ventrículo, especialmente os anticorpos6 monoclonais que causaram anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA). A frequência de ARIA foi fortemente correlacionada com o grau de dilatação ventricular.
O encolhimento do cérebro8 – uma redução no volume do cérebro8 ou um aumento no volume dos ventrículos do cérebro8 – normalmente está associado à progressão da doença de Alzheimer1. Por que isso ocorre após o tratamento com medicamentos antiamiloides não é conhecido.
Saiba mais sobre “Atrofia2 cerebral” e “Envelhecimento cerebral normal ou patológico“.
“Os anticorpos6 monoclonais causaram uma aceleração de cerca de 40% no aumento do ventrículo lateral, que é um marcador clássico de neurodegeneração”, disse Ayton. “Isso foi observado apenas em medicamentos que induziam ARIA, e encontramos uma correlação impressionante entre a frequência de ARIA e a extensão do aumento do volume ventricular”.
“Essas descobertas exigem uma reavaliação urgente dos dados de ensaios clínicos4 sobre volume cerebral e ARIA”, disse Ayton.
“Não temos acesso aos dados do paciente para investigar, por exemplo, se as pessoas que desenvolveram ARIA tiveram maiores alterações de volume”, observou ele. “Também não sabemos quais regiões do cérebro8 são mais afetadas, as características clínicas das pessoas em risco e se essas alterações estão relacionadas a resultados clínicos cognitivos9 e não cognitivos”.
A análise levanta questões importantes, disse Madhav Thambisetty, MD, PhD, do Instituto Nacional do Envelhecimento em Bethesda, Maryland, EUA. “O surgimento de ARIA em alguns pacientes é um sinal10 de alerta precoce de que eles correm maior risco de piorar a neurodegeneração e de ter potencialmente piores resultados clínicos a longo prazo? Os portadores de APOE4, que correm maior risco de ARIA, também correm maior risco de perda de volume cerebral ou aumento do volume ventricular?”
“Essas perguntas só podem ser respondidas pelos patrocinadores do estudo, relatando completamente os resultados de tais análises ou disponibilizando dados individuais de pacientes dos ensaios controlados randomizados para pesquisadores qualificados”, disse Thambisetty.
“É igualmente importante para as autoridades reguladoras, como a FDA e a Agência Europeia de Medicamentos, garantir que essas análises sejam totalmente relatadas e suas implicações claramente comunicadas aos pacientes e médicos”, acrescentou.
No artigo, os pesquisadores descrevem a perda de volume cerebral acelerada causada por medicamentos anti-β-amiloides.
O objetivo foi avaliar as alterações do volume cerebral causadas por diferentes subclasses de medicamentos anti-beta-amiloide (anti-Aβ) testados em pacientes com doença de Alzheimer1.
Os bancos de dados PubMed, Embase e Clinicaltrial.gov foram pesquisados para ensaios clínicos4 de medicamentos anti-Aβ. Esta revisão sistemática e metanálise incluiu adultos inscritos em ensaios controlados randomizados de medicamentos anti-Aβ (n = 8.062 a 10.279).
Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) ensaios clínicos4 randomizados de pacientes tratados com medicamentos anti-Aβ que demonstraram alterar favoravelmente pelo menos um biomarcador de Aβ patológica; e (2) dados de ressonância magnética3 detalhados o suficiente para avaliar as alterações volumétricas em pelo menos uma região do cérebro8.
Volumes cerebrais de ressonância magnética3 foram usados como medida de resultado primário; regiões do cérebro8 comumente relatadas incluem o hipocampo7, ventrículo lateral e cérebro8 inteiro. As anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA) foram investigadas quando relatadas em ensaios clínicos4. Dos 145 estudos revisados, 31 foram incluídos nas análises finais.
Uma metanálise sobre a dose mais alta de cada ensaio no hipocampo7, ventrículo e cérebro8 total revelou aceleração induzida por medicamentos de alterações de volume que variaram de acordo com a classe de medicamentos anti-Aβ.
Os inibidores da secretase aceleraram a atrofia2 do hipocampo7 (diferença média: -37,1 µL [-19,6% em relação à alteração no placebo11]; intervalo de confiança de 95%: -47,0 a -27,1) e do cérebro8 total (-3,3mL [-21,8% em relação à alteração no placebo11]; intervalo de confiança de 95%: -4,1 a 2,5).
Por outro lado, os anticorpos6 monoclonais indutores de ARIA aceleraram o aumento ventricular (diferença média: +2,1mL [+38,7% em relação à alteração no placebo11]; intervalo de confiança de 95%: 1,5 a 2,8), onde foi observada uma correlação marcante entre o volume ventricular e a frequência de ARIA (r = 0,86, p = 6,22×10-7).
Prevê-se que os participantes com comprometimento cognitivo12 leve tratados com medicamentos anti-Aβ tenham uma regressão material em relação aos volumes cerebrais típicos da demência13 de Alzheimer14 ∼8 meses antes do que teriam se não fossem tratados.
Essas descobertas revelam o potencial das terapias anti-Aβ para comprometer a saúde15 do cérebro8 a longo prazo, acelerando a atrofia2 cerebral e fornecendo uma nova visão16 sobre o impacto adverso da ARIA.
Leia sobre “Distúrbio neurocognitivo” e “Mal de Alzheimer14“.
Fontes:
Neurology, publicação em 27 de março de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 31 de março de 2023.
