Pacientes com hipertensão1 diminuíram com sucesso seus níveis de angiotensinogênio e tiveram reduções duradouras na pressão arterial2 (PA) após uma injeção3 de uma terapia experimental de pequeno RNA interferente (siRNA), de acordo com um estudo de fase I publicado no The New England Journal of Medicine.
Neste primeiro estudo controlado por placebo4 em humanos, os pacientes que receberam zilebesiran apresentaram reduções dependentes da dose nos níveis séricos de angiotensinogênio e na PA ambulatorial de 24 horas após uma única dose subcutânea5, relataram Akshay Desai, MD, do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard University em Boston, e colegas.
Doses mais altas resultaram em quedas de pelo menos 10 mmHg na PA sistólica e 5 mmHg na PA diastólica na semana 8, que persistiram até a semana 24, e as mudanças foram consistentes ao longo do dia.
Os eventos adversos ocorreram em 72% e 88% dos grupos de zilebesiran e placebo4, respectivamente, e os eventos mais comuns foram dor de cabeça6, reação no local da injeção3 e infecção7 do trato respiratório superior, principalmente de gravidade leve ou moderada. Não houve relatos de hipotensão8, hipercalemia9 ou piora da função renal10 resultando em intervenção médica em nenhum dos grupos, relataram Desai e sua equipe.
Saiba mais sobre “O que vem a ser pressão arterial2” e “Sintomas11 da hipertensão arterial12“.
“No geral, esses dados preliminares sobre eficácia e segurança apoiam o potencial para estudos adicionais da administração trimestral ou semestral de zilebesiran como tratamento para pacientes13 com hipertensão1”, escreveram eles, observando que a investigação do zilebesiran continua em dois ensaios de fase II: KARDIA-1 e KARDIA-2.
Zilebesiran é um agente de interferência de RNA que inibe a síntese hepática14 de angiotensinogênio, o precursor de todos os metabólitos15 da angiotensina. Acredita-se que essa inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a montante tenha a vantagem de superar a ativação compensatória do SRAA, que é uma preocupação com os anti-hipertensivos existentes.
“A supressão do angiotensinogênio no fígado16 pelo siRNA é um meio novo e empolgante de atingir o sistema renina-angiotensina: oferece especificidade, eficácia a longo prazo e redução sustentada da pressão arterial”, comentou Rhian Touyz, PhD, do Centro de Saúde17 da Universidade McGill em Montreal, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.
“Embora o zilebesiran ofereça novas possibilidades como agente anti-hipertensivo, ele também pode ter benefícios terapêuticos em outras condições associadas à ativação do sistema renina-angiotensina, como doenças renais e cardíacas”, escreveu ela.
Touyz observou que a ativação aguda do sistema renina-angiotensina pode ser necessária em alguns casos de emergência18, como choque19 e gravidez20. No entanto, a atividade do siRNA pode ser revertida usando a plataforma dedicada REVERSIR ou, com o objetivo de aliviar a inibição do angiotensinogênio, optando-se por vasopressores, sal e fludrocortisona.
A pressão alta é muito comum e é um importante fator de risco21 para doenças cardíacas e AVCs. Segundo uma estimativa, quase metade dos adultos americanos têm hipertensão1, definida como pressão arterial2 acima de 130/80 mmHg ou uso de medicamentos para hipertensão1. Os avanços no controle da pressão arterial2 em nível populacional tiveram retrocessos nos últimos anos.
“Fatores que contribuem para o controle subótimo da hipertensão1 incluem baixa adesão, necessidade de múltiplos medicamentos anti-hipertensivos, dificuldade em adotar estilos de vida saudáveis, disparidades de saúde17 e apatia22 do médico”, observou Touyz.
“Agentes terapêuticos de RNA são particularmente interessantes no contexto de não adesão, porque podem ser administrados como uma única injeção3 a cada poucos meses”, acrescentou ela.
No artigo, os pesquisadores relatam que o angiotensinogênio é o único precursor dos peptídeos da angiotensina e tem um papel fundamental na patogênese23 da hipertensão1. O zilebesiran, um agente terapêutico experimental de interferência de RNA com duração de ação prolongada, inibe a síntese hepática14 de angiotensinogênio.
Neste estudo de fase 1, os pacientes com hipertensão1 foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para receber uma única dose subcutânea5 ascendente de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 ou 800 mg) ou placebo4 e foram acompanhados por 24 semanas (Parte A). A Parte B avaliou o efeito da dose de 800 mg de zilebesiran na pressão arterial2 em condições de dieta com pouco ou muito sal, e a Parte E o efeito dessa dose quando co-administrada com irbesartan.
Os desfechos incluíram segurança, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a alteração da linha de base na pressão arterial sistólica24 e diastólica, medida por monitoramento ambulatorial da pressão arterial2 de 24 horas.
Dos 107 pacientes inscritos, 5 tiveram reações leves e transitórias no local da injeção3. Não houve relatos de hipotensão8, hipercalemia9 ou piora da função renal10 resultando em intervenção médica.
Na Parte A, os pacientes que receberam zilebesiran tiveram reduções nos níveis séricos de angiotensinogênio que foram correlacionados com a dose administrada (r = -0,56 na semana 8; intervalo de confiança de 95%, -0,69 a -0,39).
Doses únicas de zilebesiran (≥200 mg) foram associadas a reduções na pressão arterial sistólica24 (>10 mmHg) e pressão arterial diastólica25 (>5 mmHg) na semana 8; essas mudanças foram consistentes ao longo do ciclo diurno e foram mantidas em 24 semanas.
Os resultados das Partes B e E foram consistentes com a atenuação do efeito na pressão arterial2 por uma dieta rica em sal e com um efeito aumentado por meio da co-administração com irbesartana, respectivamente.
O estudo demonstrou que as reduções dependentes da dose nos níveis séricos de angiotensinogênio e na pressão arterial2 ambulatorial de 24 horas foram mantidas por até 24 semanas após uma dose única subcutânea5 de zilebesiran de 200 mg ou mais; foram observadas reações leves no local da injeção3.
Leia sobre “Mecanismos de ação dos anti-hipertensivos” e “Dieta para hipertensos“.
Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 20 de julho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de julho de 2023.